Na trama, dois anos se passaram desde O Pequeno Stuart Little, que foi indicado ao Oscar de efeitos especiais por juntar animação e live action, como fez no início da carreira o mesmo Minkoff nos curtas de Roger Rabbit. O ratinho Stuart cresceu e se adaptou à família de humanos, formada por Geena Davis (mãe), Hugh Laurie (pai) e Jonathan Lipnicki (filho).
Stuart vai à escola em seu próprio carro, tornou-se habilidoso construtor de aeromodelos e criou um time de futebol. O ratinho descolado também ganhou uma irmãzinha, Martha, e se aproximou do gato Snobell. Mas não é que, mesmo com a vida que pediu a Deus, Stuart sente falta de uma companhia?
É quando Margalo, uma ave encantadora, despenca do céu, e diz estar fugindo de um inimigo chamado Falcon. Não é difícil perceber que Stuart tem uma certa quedinha por Margalo, apesar de o relacionamento entre um rato e uma ave ser pouco promissor. Mas Stuart Little 2 é um filme para crianças e vale tudo para entreter os baixinhos.
Margalo some do mapa e Stuart pede ajuda a Snobell. A dupla tem de desvendar o segredo mantido pela ave e seu paradeiro. Na versão dublada, exibida nas sessões deste sábado e domingo, Rodrigo Santoro empresta sua voz a Stuart Little. Em breve, o galã participa do elenco de outra seqüência hollywoodiana, As Panteras 2.
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