Ele tinha 26 anos e era comentarista esportivo em programas de rádio quando foi descoberto por um agente dos estúdios Warner. Após um pequeno teste, fechou contrato e estreou em 'Love is on the Air', em 1937. Em dois anos, rodou 18 filmes sem interrupção. Sua carreira cinematográfica terminou em 1964, com 'The Killers', no qual fez seu único papel de vilão.

Reagan dividiu as telas com os melhores atores de sua época, como Humphrey Bogart, Edward Robinson, James Cagney e Errol Flynn, e também com as atrizes mais belas, entre elas Bette Davis, Olivia de Havilland, Ginger Rogers e Barbara Stanwyck. Também trabalhou com Shirley Temple, a menina prodígio transformada em adolescente em 'That Hagen Girl' (1947).

Com sua altura, voz clara e sorriso sedutor, a Warner o apresentava como 'o novo Robert Taylor do cinema'. Em sua extensa obra, dois filmes se destacaram: 'Knute Rockne - All American' (1940) e 'Em Cada Coração Um Pecado' (1942). No primeiro, Reagan encarnou 'George Gipp', um famoso jogador de futebol americano apelidado de 'Gipper'. Durante suas campanhas eleitorais, Reagan prometia aos partidários "mais uma vitória para Gipper".

Já no filme 'Em Cada Coração Um Pecado', Reagan interpretou um playboy que teve as pernas amputadas por um cirurgião sádico. Quando despertava, no leito do hospital, seu personagem gritava: "Where is the rest of me? (Onde está o restante de mim?)". A frase tornou-se título de sua autobiografia, escrita em 1965.

Reagan foi reeleito seis vezes para dirigir o poderoso Sindicato dos Atores de Cinema Americanos. Neste cargo, contribuiu com a "caça às bruxas" lançada pelos Estados Unidos do macarthismo e ajudou a 'limpar' o sindicato de todos os acusados de simpatizar com o comunismo.

Foi no cinema que Reagan conheceu suas duas mulheres: Jane Wyman e depois Nancy Davis, esta última durante as filmagens de 'Hellcats of the Navy', em 1957.