Uma poltrona que tem vida; vitrais que trocam suas imagens todos os dias; e um grifo mal-educado que vive num jardim. Em O Mistério do Relógio na Parede, essas são algumas das figuras fantásticas que habitam a casa de Jonathan Barnavelt (Jack Black), tio do jovem protagonista Lewis (Owen Vaccaro).

Lewis acabou de perder os pais em um acidente e é acolhido na mansão, onde também mora Zimmerman (Cate Blanchett), uma senhora elegante com quem seu tutor vive trocando provocações.

Enquanto se adapta à nova rotina e se esforça para fazer amigos na escola (sem muito sucesso), o garoto começa a notar, cada vez mais, as excentricidades do novo lar, que muitos dizem ser mal-assombrado. Entre elas, a inusitada coleção de relógios do tio e a única regra inquestionável ali dentro - nunca abrir o armário secreto.

Ao longo da trama, alguns mistérios começam a ser desvendados. E o comportamento extravagante e indiscreto dos dois moradores acaba revelando um universo mágico, assim como seus verdadeiros papéis na vida do órfão.

Enquanto estudam maneiras de encontrar e destruir um inimigo que habita a casa, Jonathan e Zimmerman passam a contar com o garoto como aliado. Mas o entusiasmo e a ingenuidade de Lewis prometem complicar ainda mais o desafio.

O clima de aventura e suspense do longa-metragem, dirigido por Eli Roth, é baseado na obra de John Bellairs, autor de livros infantojuvenis - muitos deles protagonizados pelo personagem Lewis.