O Esporte Clube Santo André foi fundado em 18 de setembro de 1967, na época como Santo André Futebol Clube. O presidente da Liga de Futebol Amador da cidade, Wigand Rodrigues dos Santos, teve a idéia de criar uma agremiação que rivalizasse com as do futebol interiorano, que ganhavam força em cidades como Campinas, Ribeirão Preto e São José do Rio Preto.

O lançamento oficial como clube profissional ocorreu a 20 de janeiro de 1968, no Paço Municipal de Santo André. Inicialmente, os uniformes tinham as cores verde e amarelo, que acabaram substituídas pelas azul e branco a partir de 22 de março de 1975, quando a agremiação passou a se chamar Esporte Clube Santo André. E foi neste mesmo ano que o Ramalhão teve a sua primeira grande conquista: o título do Campeonato Paulista da Segunda Divisão (sem acesso), fato que se repetiu em 1981, dessa vez com a vaga garantida na elite do futebol estadual.

O Ramalhão, apelido recebido em homenagem a João Ramalho, fundador da cidade de Santo André em 8 de abril de 1553, ganhou destaque nacional em 1984 ao assegurar o direito de disputar pela primeira vez a divisão de elite do Campeonato Brasileiro, no qual terminou na décima colocação.

A fase dourada do Santo André aconteceu mesmo a partir de 2003. Logo em janeiro, o clube conquistou o título da Copa São Paulo de Juniores após superar o Palmeiras no Estádio do Pacaembu.

No segundo semestre, garantiu o vice-campeonato da Série C nacional, que lhe deu o direito de disputar a Segundona no ano seguinte. Para fechar a temporada com chance de ouro tornou-se campeão da Copa Estado de São Paulo, com presença certa na Copa do Brasil de 2004.

Foi justamente na competição nacional que o Ramalhão conquistou o título mais importante da sua história. Derrotou o Flamengo por 2 a 0 no segundo jogo decisivo em pleno Estádio do Maracanã, no Rio de Janeiro, e garantiu o direito de disputar a Copa Libertadores da América de 2005.

Neste ano, o Ramalhão viveu uma de suas melhores temporadas. Depois de garantir no primeiro semestre o título da Série A-2 do Paulista e o conseqüente acesso à A-1 de 2009, o clube se superou no segundo semestre ao assegurar uma vaga na elite do Brasileiro também do ano que vem.