Além da preocupação em se manter na Série A-1 do Campeonato Paulista, o Santo André já se aproxima de outro desafio na temporada. A partir do dia 15 de abril, a equipe começa a disputar a Série B do Campeonato Brasileiro, que promoverá quatro equipes para a Série A de 2007. A estréia do Santo André será contra o Paulista, no estádio Jaime Cintra, em Jundiaí, no confronto dos dois últimos campeões da Copa do Brasil. O time do Grande ABC foi campeão em 2004, e o Paulista, em 2005, os dois diante de clubes cariocas, Flamengo e Fluminense, respectivamente. A primeira partida do Santo André no estádio Bruno Daniel será três dias depois, uma terça-feira à noite, contra o Marília.

Pela primeira vez, a segunda divisão do Campeonato Brasileiro será disputada em turno e returno, com pontuação corrida. A cada temporada, a competição fica mais difícil por causa da queda de equipes tradicionais. Em 2006, as maiores novidades serão Atlético-MG e Coritiba, dois ex-campeões nacionais. O Atlético foi vencedor da primeira edição, em 1971, e o Coritiba, em 1985. Santa Cruz e Grêmio subiram em 2005.