Em seguida, ingressou na Faculdade de Engenharia da Universidade do Rio Grande do Sul, onde iniciou a carreira política. Em 1945, filiou-se ao PTB (Partido Trabalhista Brasileiro), de Getúlio Vargas, também gaúcho. Dois anos mais tarde, foi eleito deputado estadual. Após a formatura, casou-se com Neusa Marques Goulart, irmã do futuro presidente João Goulart. O padrinho do casamento foi Vargas.

Em 1954, ano do suicídio de Vargas, tornou-se deputado federal. No ano seguinte, venceu a eleição para a prefeitura de Porto Alegre, obtendo 65% dos votos. Em 1958, elegeu-se governador do Estado.

Com a renúncia do presidente Jânio Quadros, o então governador do Rio Grande do Sul foi um dos organizadores da chamada 'Rede da Legalidade', denunciando a tentativa de golpe militar. Chegou a entrincheirar-se no Palácio de Governo e distribuir armas para a população, diante da iminência de um ataque das tropas rebeladas.

A campanha pela legalidade defendeu a manutenção da Constituição e a conseqüente posse do vice João Goulart. A vitória foi parcial. Goulart foi empossado, mas sob regime parlamentarista.

Em 1962, Brizola foi eleito deputado federal pelo antigo Estado da Guanabara. Com o golpe militar de 64, partiu para 15 anos de exílio político. No final da década de 70, articulou o encontro entre os trabalhistas do Brasil e os trabalhistas no exílio para recuperar os ideais do PTB. Foi essa reunião, portanto, que lançou as bases do PDT (Partido Democrático Trabalhista).

Com a anistia em 1979, retornou para o Brasil e se lançou candidato ao governo do Rio de Janeiro. A chapa do PDT, que tinha o professor Darcy Ribeiro como vice, venceu as eleições em 1982.

Em 1989, quando candidato à Presidência da República, perdeu a possibilidade de ir ao segundo turno por uma pequena diferença nos votos. Quem seguiu na disputa contra Fernando Collor foi o atual presidente Luiz Inácio Lula da Silva. A segunda vitória de Brizola no governo do Rio de Janeiro veio em 1990.

Fez oposição ao governo do presidente Fernando Henrique Cardoso. Em 1998, concorreu como vice de Lula na terceira tentativa do petista de conquistar a Presidência da República. Em 2002, apoiou o candidato Ciro Gomes pela Frente Trabalhista (PDT, PPS, PTB) no primeiro turno e se uniu a Lula novamente no segundo turno, quando o petista derrotou o tucano José Serra. Em 2003, rompeu com o governo Lula, alegando discordâncias quanto à condução da política econômica.