Líder do ranking da ATP pela primeira vez desde 2014, Nadal chegará ao US Open como principal favorito do torneio pela terceira vez na carreira. A última aconteceu em 2010 e a primeira há quase dez anos, em 2008. Em 2010, o espanhol fez valer o favoritismo e conquistou seu primeiro troféu no Grand Slam.

Ao ser confirmado como primeiro cabeça de chave, Nadal ficará em lado oposto da chave em relação ao britânico Andy Murray, segundo favorito para o Grand Slam. O suíço Roger Federer será o terceiro, enquanto o alemão Alexander Zverev (4º), o croata Marin Cilic (5º), o austríaco Dominic Thiem (6º), o búlgaro Grigor Dimitrov (7º), o francês Jo-Wilfried Tsonga (8º), o belga David Goffin (9º) e o norte-americano John Isner (10º) completam os dez primeiros.

Na chave feminina, Karolina Pliskova será a cabeça de chave número 1. Esta será a primeira vez que a tenista checa chega para um Grand Slam como principal favorita, depois de ter assumido a ponta do ranking da WTA também pela primeira vez na carreira há pouco mais de um mês.

Do outro lado da chave, a romena Simona Halep será a segunda favorita da competição, seguida pela espanhola Garbiñe Muguruza. A ucraniana Elina Svitolina (4ª), a dinamarquesa Caroline Wozniacki (5ª), a alemã Angelique Kerber (6ª), a britânica Johanna Konta (7ª), a russa Svetlana Kuznetsova (8ª), a norte-americana Venus Williams (9ª) e a polonesa Agnieszka Radwanska (10ª), completam as dez principais cabeças de chave.